利伐沙班与临床常用药的药物相互作用研究进展
来源
药物评价研究第44卷第1期年1月作者
赵婷婷，吴敬敬，刘克辛大连医科大学药学院摘要
利伐沙班作为一种特异性凝血因子Xa抑制剂在临床上被广泛应用于抗凝的预防及治疗中。然而，在临床应用过程中，利伐沙班与其他药物合用所致的出血风险仍需密切监视。聚焦药物代谢酶及转运体，分别从利伐沙班与心血管系统药物、抗肿瘤药物、以及代谢靶点相关药物合用等方面系统综述药动学介导的利伐沙班相关药物-药物相互作用的研究进展，旨在为利伐沙班的临床安全合理用药提供更科学、更直接的指导依据。关键词
利伐沙班；药物-药物相互作用；转运体；代谢酶；药动学_正文_利伐沙班作为一种新型口服抗凝剂，通过抑制凝血级联反应中的凝血因子Xa而发挥特异性的抗凝作用［1-3］。生理性凝血过程可以分为3个阶段：凝血酶原激活物的形成、凝血酶的形成以及纤维蛋白的形成；凝血因子Xa属于凝血酶原激活复合物中的作用因子，参与内源及外源性凝血过程中凝血酶原的激活。因而与华法林等维生素K拮抗剂相比，利伐沙班具有更强、更直接的抗凝作用［2］。利伐沙班临床用于预防术后静脉血栓栓塞、非瓣膜性房颤的全身性栓塞及卒中，用于治疗静脉血栓栓塞（VTE）和肺栓塞（PTE）等血栓性疾病［3-4］。关于利伐沙班的体内药动学行为，已有大量文献报道。利伐沙班的常用临床剂量有3种：10、15、20mg，其中10mg口服绝对生物利用度可达到80%～%，且不受饮食影响［5］。利伐沙班单次口服2～4h后在体内达到最大血药浓度（Cmax），几乎完全吸收［6］。血浆蛋白结合率可达到92%～95%，主要结合蛋白为白蛋白。已有文献表明：利伐沙班被吸收入血后，约有51%在肝脏代谢，经由细胞色素P酶（CYP）3A4、CYP2J2及水解酶将其转化为无活性的代谢产物，其中肝脏水解酶的水解作用约占总代谢的14%［7］。代谢产物中30%经过尿液排出体外，21%通过胆汁进入肠道随粪便排泄；口服剂量中约43%保持原型，同样经过尿液及粪便两种途径排泄。体内过程涉及到的转运体主要有P糖蛋白（P-gp）以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）［8-9］。因此，代谢酶CYP3A4、CYP2J2，以及转运体P-gp、BCRP成为利伐沙班与临床药物相互作用的重要靶点。出血是一种存在于全部抗凝药物中的致命不良反应，利伐沙班也不例外［10］。综述利伐沙班与临床药物之间的药物-药物相互作用（DDI）将会为临床用药提供有效的预警与理论指导。本文聚焦药物代谢酶及转运体，分别从利伐沙班与心血管系统药物、抗肿瘤药物、以及代谢靶点相关药物合用等方面系统综述药动学介导的利伐沙班相关DDI的研究进展，旨在为利伐沙班的临床合理用药提供更科学、更直接的指导依据。1
利伐沙班与心血管系统药物合用
血栓性疾病是心脏病患者的常见并发症，也是多种心脏疾病的发病基础，因此抗凝治疗是心血管疾病治疗中必不可少的环节。利伐沙班作为凝血因子Xa抑制剂可以产生快速且特异性的抗凝作用，因此逐渐被应用于心血管疾病的治疗中［11］。作为利伐沙班代谢靶点之一的CYP2J2主要表达在心脏，存在于心肌细胞、冠状动脉内皮细胞，少量存在于血管平滑肌细胞和主动脉中［12］。因此要评估利伐沙班与心血管系统药物联合应用的DDI情况，必须将CYP2J2这一靶点包括在内，同时结合临床合用的实际基础。以下内容包括了利伐沙班与心血管系统药物合用的实际案例分析及实验室机制研究，将相关研究结果汇总于表1［13-15］，以期为临床用药安全有效提供依据。1.1与房颤药物合用美国食品药品监督管理局（FDA）在年发布的利伐沙班临床药理学与生物药理学总结以及年发布的房颤与新型口服抗凝剂相关指南中指出：利伐沙班可降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身栓塞的风险［16］。一项对口服抗凝剂用于预防房颤卒中的安全性、有效性的Meta分析显示20mg利伐沙班每日1次口服与华法林相比可以有效降低卒中或系统性栓塞及心肌梗死发生的风险；与华法林相比，利伐沙班颅内出血的风险较低，然而大出血、胃肠道出血、临床相关性出血的风险均高于华法林；故而阐明合用房颤药物与利伐沙班之间DDI或潜在DDI对提高药物疗效、降低不良反应的发生有重要指导作用［17］。基于治疗优势，利伐沙班与抗心律失常药物合用成为一种常见的临床治疗方案。已有数例报道胺碘酮和决奈达隆在临床分别与利伐沙班合用过程中发生出血的事件［18-20］。体外实验显示胺碘酮、决奈达隆及其二者体内代谢产物（分别为去乙基胺碘酮、去丁基决奈达隆）均可在不同程度上抑制CYP3A4，4种化合物中部分可抑制P-gp介导的利伐沙班外排及CYP2J2对利伐沙班的代谢，有增加利伐沙班体内暴露量的风险。经过体外实验研究，利用静态模型分析预测，分别联合应用两种药物后只会增加低于2倍的利伐沙班体内暴露量（表1），显示出较低的DDI发生风险［13］。地尔硫作为一种非二氢吡啶类的Ca2+通道阻滞剂，是房颤患者处方中常见的用于控制心率的药物［21］。地尔硫是P-gp以及CYP3A4抑制剂，与利伐沙班之间存在潜在DDI风险。在1项Meta分析中，纳入了例同时服用利伐沙班与地尔硫的非瓣膜性房颤患者以及例单独服用利伐沙班的患者，探究地尔硫对利伐沙班所致出血的影响，实验组及对照组的中位随访时间分别为12.4、16.5月，但两组实验过程中的严重出血及临床相关性非严重的出血发生率并没有显著差异，分别为23.1%、28%。这一结果显示地尔硫与利伐沙班出血的不良反应之间没有明显的临床相关性［22］。1.2与治疗肺动脉高压药物合用年欧洲心脏病学会及欧洲呼吸学会发布的肺动脉高压诊断治疗指南中指出；从特发性肺动脉高压患者的尸检结果来看，血管血栓性病变发生率很高，同时有报道显示肺动脉高压患者常常伴有凝血和纤溶途径异常［23-25］。另外考虑到静脉血栓栓塞的非特异性风险因素，对特发性肺动脉高压患者给予直接口服抗凝剂进行支持性治疗是有意义的［26-28］。此外，5年内肺动脉高压患者发生房颤的概率很高，更重要的是房颤的发生常常与病情恶化直接相关，因此长远考虑抗凝治疗也是必要的［29］。5型磷酸二酯酶抑制剂是基于抑制肺部血管中的5型磷酸二酯酶进而扩张血管，达到降低肺动脉压力的效果［30-32］。常用的此类药物有西地那非、他达拉非、伐地那非3种，体外实验证明3种药物对Pgp转染细胞中利伐沙班的外排存在剂量相关性的抑制，外排率的降低与已知的P-gp强抑制剂维拉帕米、利托纳韦相近。并且通过体外细胞实验测得3种药物半数抑制浓度（IC50）分别为8、28、5μmol/L；进一步与肠道中3种药物预期浓度的近似值（I2）进行比较，结果显示西地那非、伐地那非的I2/IC50分别为21、25，均高于10；因此不能排除这两种药物与利伐沙班合用会在肠道发生由P-gp介导的DDIs的可能［14，33-34］。但是这些结果仅为体外水平上的预测，体内实验是否会印证这一假设还不得而知。除5型磷酸二酯酶抑制剂外，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱也被批准用于肺动脉高压的特殊药物治疗［28］。与5型磷酸二酯酶抑制剂不同的是利奥西呱对利伐沙班的影响涉及P-gp及BCRP双转运体。体外实验证明利奥西呱是P-gp及BCPR的底物且同时会抑制利伐沙班经过BCRP的外排转运，IC50为46.5μmol/L，Igut/IC50仅为0.51，提示临床上二者合用DDI的发生率很低，但是肺动脉高压患者体内代谢与排泄环境复杂，存在多种生物因子堆积的危险因素，因而进一步体内实验及临床观察是必要的［15］。1.3与调血脂药物合用他汀类药物作为临床上最常用的降脂药，体内代谢过程也与CYP3A4、P-gp紧密相关，其典型代表药物为阿托伐他汀［35-36］。利伐沙班与阿托伐他汀联用引起的出血事件也有个别案例报道［19］，为评估出血发生风险，在健康志愿者中进行了体内试验，结果显示联用阿托伐他汀后利伐沙班的体内AUC及Cmax没有发生明显的变化［37］。因此考虑二者联用引起的出血事件可能是由个体间代谢酶及转运体含量差异所引起。利伐沙班与其他心血管系统常用药合用后导致出血的不良反应也有个别案例报道，如降血压药物：肾素抑制剂阿利吉伦、肾上腺素β受体抑制剂比索洛尔；调血脂药物：氟伐他汀、辛伐他汀等。但此类案例发生的具体机制尚不明确，有待探究［19-20，38-40］。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
