提起幽门螺杆菌，你会想到什么呢？
这个在世界上约50%人群的胃和十二指肠上皮粘膜中定植的弧形格兰阴性菌，早已被证实与胃炎、胃溃疡、MALT淋巴瘤甚至胃癌的发生都紧密相关，可谓是劣迹斑斑的“坏细菌”了。然而，令我们万万没想到的是，幽门螺杆菌居然比想象中的还要强大，甚至还可以“遥控”肿瘤免疫治疗的效果！
近期，来自瑞士洛桑大学的DominiqueVelin教授团队，在Gut期刊上发表了一项新的研究[1]，他们借助多种小鼠模型开展了一系列体内实验，发现感染幽门螺杆菌后，不管是CTLA-4和/或PD-1免疫治疗还是抗肿瘤疫苗治疗，对肿瘤的杀伤效果均变差。
通过对2个非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床队列进行回顾性分析，他们还发现在接受同样的PD-1免疫治疗后，相比未感染者，感染幽门螺杆菌的患者生存期显著更短！
这一研究结果首次证实了幽门螺杆菌对于肿瘤免疫治疗的调控作用，无疑又将幽门螺杆菌推上了风口浪尖。
论文首页截图
越来越多的实验证实，免疫检查点抑制剂（ICI）是当前肿瘤免疫治疗的中坚力量，它主要通过激活机体免疫系统从而发挥杀伤肿瘤的效果。然而遗憾的是，由于肿瘤本身的异质性，肿瘤患者对当前的ICI免疫治疗的响应率仍然不高，这一结果可能与患者的肠道微生态及肿瘤免疫微环境等多个因素密切相关[2,3]。
尽管已经有多项研究发现多种肠道菌群可调控肿瘤免疫，但是科学家们还没有明确有哪种肠道菌群可作为ICI治疗的关键靶点，而关于宿主胃及小肠内菌群的生物学作用更是知之甚少。
作为定居于人体内胃及十二指肠粘膜内的“常客”，幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，H.pylori）的致病性早已被消化界所熟知。而随着研究的深入，人们发现幽门螺杆菌不仅与胃十二指肠炎症及肿瘤有关，还可负向调控部分免疫细胞，影响机体的免疫反应[4]。基于此，研究者提出一个科学问题，如果肿瘤患者感染了H.pylori，是否会对免疫治疗的效果产生影响呢？
为回答这一问题，研究人员构建了MC38结肠癌小鼠模型，在感染H.pylori后分别给予CTLA-4、CTLA-4联合PD-1免疫治疗，结果发现H.pylori感染会明显削弱肿瘤免疫治疗的效果。
随后，在B16-OVA黑色素瘤小鼠模型中，研究人员开展了疫苗法免疫治疗，首先对荷瘤小鼠静脉注射OVA特异性CD8+T细胞（即OT-1细胞），随后再皮下注射CpG乳化的OVA多肽（SIINFEKL）来激活免疫系统，从而实现对肿瘤的杀伤作用，结果同样发现H.pylori感染会降低这一免疫反应。
接下来，研究人员改用H.felis感染B16-OVA黑色素瘤小鼠，该菌与H.pylori同为螺杆菌属，但缺乏毒力因子（如Cag致病岛和空泡细胞毒素VacA等），结果发现其对肿瘤免疫治疗的影响甚微。这部分数据表明H.pylori感染会显著抑制肿瘤免疫治疗的效果（图1）。
图1：H.pylori感染会显著抑制肿瘤免疫治疗的效果
（A-B）MC38结肠癌小鼠在H.pylori感染及免疫治疗后的肿瘤生长曲线；（C）B16-OVA黑色素瘤小鼠在H.pylori感染及OT-1细胞刺激后的肿瘤生长曲线；（D）B16-OVA黑色素瘤小鼠在H.felis感染及OT-1细胞刺激后的肿瘤生长曲线
通过后续开展小鼠免疫治疗前后的同笼饲养实验、肠菌16srRNA测序及粪菌移植等一系列的实验，他们发现H.pylori对肿瘤免疫治疗的抑制作用与H.pylori引起的粪便微生物群的改变无关，由此证实是H.pylori本身在发挥重要作用。
奇怪的是，研究人员采用抗生素清除H.pylori后，发现其对肿瘤免疫治疗的抑制作用仍然存在。那么，H.pylori究竟是如何影响肿瘤相关免疫系统的呢？
通过对不同处理组的B16-OVA小鼠的肿瘤及对应淋巴结组织进行流式细胞学检测，研究人员发现H.pylori感染组的小鼠在接受肿瘤疫苗免疫治疗后，OT-1细胞的总量及活化细胞的数量均显著减少。进一步研究发现，H.pylori感染能够抑制树突状细胞（DCs）的活化，进而影响OT-1细胞的增殖。
此外，他们还发现H.pylori感染组的小鼠血液中TNFα、IFNγ、及IL-6等炎症因子的含量显著降低，而这说明机体的固有免疫系统功能受到了一定的抑制（图2）。
图2：H.pylori对肿瘤特异性免疫反应的抑制作用
（A）H.pylori感染对OT-1细胞的总量及激活状态的影响
最后，研究人员通过回顾性分析接受PD-1治疗的两个NSCLC队列的临床数据，探究H.pylori血清学阳性与肿瘤免疫治疗的相关性。结果发现相比于H.pylori抗体阴性的患者，抗体阳性者总体生存期及无疾病生存期均显著更低（图3）。
图3：NSCLC患者H.pylori血清学阳性与抗PD-1免疫治疗效果的负相关性
（A-B）两个临床队列中H.pylori血清学阳性对患者总生存期及无疾病生存期的影响
总而言之，这一研究通过体内实验及临床标本研究，首次揭示了胃部微生物群对肿瘤免疫的影响，而H.pylori抗体将有可能成为肿瘤患者个体化免疫治疗的一个生物学靶标。
然而值得注意的是，文章中的临床队列仍属于小样本量研究，且H.pylori抗体阳性并不能等同于现症感染，因此笔者认为，H.pylori对肿瘤免疫的具体机制如何，还需要进一步的深入研究加以证实。
参考资料：
1.Oster,P.,etal.,Helicobacterpyloriinfectionhasadetrimentalimpactontheefficacyofcancerimmunotherapies.Gut,.
2.Gopalakrishnan,V.,etal.,TheInfluenceoftheGutMicrobiomeonCancer,Immunity,andCancerImmunotherapy.CancerCell,.33(4):p.-.
3.Gopalakrishnan,V.,etal.,Gutmicrobiomemodulatesresponsetoanti-PD-1immunotherapyinmelanomapatients.Science,.():p.97-.
4.Altobelli,A.,etal.,HelicobacterpyloriVacATargetsMyeloidCellsintheGastricLaminaPropriaToPromotePeripherallyInducedRegulatoryT-CellDifferentiationandPersistentInfection.mBio,.10(2).
本文作者
郭方方
责任编辑
代丝雨
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